離愛滋病被徹底治愈還有多遠?

 

 2020年3月10日,一項發表在著名醫學期刊《柳葉刀・HIV》上的文章宣布,一位HIV攜帶者在停葯30個月之後仍然維持健康狀態,成為了世界上第二個被治愈的愛滋病患者,他也被稱為「倫敦病人」。

 

「倫敦病人」——Adam Castillejo(圖片來源:Andrew Testa for The New York Times)

  「一旦感染,終身吃藥」,

 

  HIV病毒為什麼難消滅?

 

  愛滋病堪稱是20世紀人類公共衛生領域最大的夢魘,自從1981年美國疾病控制與預防中心通報全球首宗愛滋病毒感染案例起,已有將近4000萬人死於這種疾病。

 

  與冠狀病毒和流感病毒的飛沫、接觸甚至氣溶膠傳播途徑相比,只能通過血液、母嬰和性接觸傳播的HIV看上去並不像可以興風作浪的樣子,然而現狀是,醫學界與這個狡猾的病毒纏鬥將近40年,堪堪打了個平手:現有醫療手段只能用藥物將HIV感染者體內的病毒抑制在較低水平,維持攜帶者不發病和無傳染性的狀態。

 

  目前,全球仍有近4000萬HIV病毒攜帶者,即便在藥物干預下他們與常人的預期壽命無異,但目前還沒有方法完全清除患者體內的HIV病毒,即獲得醫學意義上的治愈仍然遙不可期。

 

  愛滋病為什麼難以治療?我們需要先了解一下HIV病毒是如何攻擊人體的。

 

  任何病毒想要進入細胞從事破壞活動,都必須有能夠與細胞表面分子結合的相應蛋白質。形象地說,就是拿著能打開細胞表面「鎖」的「鑰匙」,才能進入細胞。這也就解釋了當人體被不同病毒感染時癥狀不同,比如感冒病毒感染呼吸道上皮細胞,多引起呼吸道癥狀,而狂犬病毒攻擊神經細胞會引起腦部損傷等等。

 

  HIV感染人體細胞是通過一個叫做CD4的糖蛋白分子。CD4 分子大多出現在輔助性T(Th)細胞表面,而Th 細胞是人體免疫系統中非常重要的一部分,它可以通過分泌細胞因子等等方式促進殺傷性T細胞和B細胞的激活,指導免疫系統清除病原體。

 

  HIV感染人體之初,免疫系統也是可以進行抵抗的。然而HIV的陰險之處就在於,被它感染的Th細胞會被殺傷性T細胞清除掉,反過來削弱了免疫反應,這樣的惡性循環使得免疫系統不僅不能將HIV清除出去,同時也無力抵禦其他病原體的侵襲,最終感染者的免疫系統會被完全破壞,而愛滋病患者也多死於其他感染帶來的併發症。

 

Th細胞表面CD4分子結構(圖片來源:公有領域)

  除去攻擊人類免疫系統這個陰險之處,HIV作為一種RNA病毒,還能夠將自身的遺傳物質轉換成DNA插入人類的基因組。當人類用藥物抑制病毒的合成,HIV就隱姓埋名躲藏在細胞的基因組裡,一旦藥物撤退,HIV就死灰復燃,重新合成病毒顆粒繼續感染健康細胞。這也是雖然我們已經研發出抑制HIV的藥物,但仍然是「一旦感染,終身吃藥」的原因所在。

 

  第一個被治愈的愛滋病患者是誰?

 

  感染愛滋病難治愈,此前只有區區1例患者被完全治愈,他就是堪稱奇迹的「柏林病人」。

 

  第一例愛滋病是如何被治愈的?

 

  治療愛滋病的研究舉步維艱,突破出現在研究者發現HIV感染細胞不僅需要CD4,還需要細胞表面另外一個分子作為輔助,多數時候是CCR5,少數時候是CXCR4或者其他分子,也就是說愛滋病毒想要侵入免疫系統,必須同時結合免疫細胞表面的CD4和CCR5。沒有CD4分子的免疫系統並不存在,但CCR5並不是人體必需,有一些攜帶CCR5突變的人(免疫細胞表面沒有CCR5分子)依然能正常生活。實際上,CCR5突變基因的攜帶者對於(R5型HIV引發的)愛滋病是先天免疫的,這種突變在全球人群中的概率大約僅為1%,但在歐洲一些地區卻高達10%。

 

 

  研究者們猜想,假如把免疫系統改造成沒有CCR5的版本,就可能讓HIV病毒失去所依賴的「標靶」,從而達到讓免疫重生並驅除HIV病毒的目的。不過,這種改造目前只可能通過骨髓移植實現,風險極大,而且是否真的有效也不得而知。基於上述原因,相關研究一直沒有獲得廣泛影響,直到柏林病人——蒂莫西·布朗的出現。

 

  蒂莫西·布朗早在1995年就感染了HIV,此後他一直服藥接受治療。然而,2006年,他又被診斷出患有急性骨髓性白血病,生命岌岌可危。血液學專家吉羅·胡特是蒂莫西·布朗的白血病主治醫師,他本人並非愛滋病專家。當時,想拯救布朗的生命,就只能儘快進行骨髓移植。胡特醫師在準備手術的過程中突發奇想,假如能找到攜帶CCR5突變基因的骨髓捐獻者,就有希望在進行骨髓移植的同時改造病人的免疫系統,從而驗證這種療法的有效性。經過一番艱苦的尋覓,在80名骨髓配型成功的捐獻者中,第61人被檢測出帶有CCR5突變基因。

 

 

  於是,柏林病人幸運地獲得了一位攜帶突變CCR5的捐贈者的骨髓,供體的造血幹細胞被移植到柏林病人體內之後。奇迹發生了,正如胡特醫生期待的那樣,來自供體骨髓的造血幹細胞成功發育成一套不受HIV侵襲的免疫系統,將HIV病毒清除乾淨,並且讓整合進柏林病人自身細胞的HIV基因永遠沉睡不醒。

 

  「倫敦病人」被治愈,

 

  治愈方法和柏林病人相同

 

  有了第一例治愈,醫生們信心滿滿地想要重複這個奇迹,但是因為種種原因,奇迹再沒出現過。至於其中的原因我們將在文章最後一個部分予以討論。直到今年3月,倫敦病人進入停葯后的第30個月,並且體內沒有出現HIV反彈,醫生們才終於可以宣布他成為了第二個愛滋病得到治愈的患者。

 

  倫敦病人名叫Adam Castillejo,2003年在他23歲的時候被確診感染HIV。藥物治療讓他與健康人並無二致,直到2011年他又被確診患有4期淋巴瘤。為了治療淋巴瘤,他需要接受骨髓移植,幸運的是他找到了一個擁有CCR5突變的供體。2017年10月,在接受骨髓移植之後的第16個月,他自願停止了愛滋病藥物治療。2019年3月,在停止藥物治療后的第17個月,他的醫生宣布了他的HIV感染可能被治愈的消息。然後今年的3月,在停葯30個月並且體內檢測不到HIV活病毒的時候,Castillejo決定公開自己的身份,成為其他愛滋病患者的「希望使者」。

 

  然而在治愈之後,並不是HIV的一切痕迹都被抹消掉了。和柏林病人一樣,倫敦病人體內的一些細胞仍然含有藏在細胞核中的HIV基因片段,只不過這些休眠的基因如同化石一般,再也無法興風作浪了。倫敦病人體內99%的免疫細胞都來自包含CCR5突變的骨髓捐獻者,說明骨髓移植非常成功,新建立起來的免疫系統也是防止HIV復發的有力保障。

 

 

  已經有了兩個治愈案列,

 

  這種療法能否大規模應用?

 

  雖然已有兩例成功案例,通過骨髓移植治療愛滋病仍是一種未得到大規模驗證的試驗性療法。

 

  骨髓移植本身也是非常危險的操作,試驗對象很容易因為癌症和感染等等原因最終無法倖存,在服用藥物可以抑制HIV病毒、維持感染者正常生活的如今,冒險去做骨髓移植並不符合病人利益最大化的原則,因此試驗對象只能是那些與柏林病人、倫敦病人一樣感染HIV同時罹患終末期血液系統癌症的病人。

 

  另外,由於CCR5天然突變在人群中極為罕見,對於上面提到的試驗對象來說,找到配型合適的CCR5突變骨髓捐贈是非常困難的事,這也大大限制了此種試驗性療法的應用。

 

  那麼為什麼不能對造血幹細胞進行基因編輯從而獲得CCR5突變呢?

 

  雖然現如今基因編輯技術已經相當成熟,也出現在一些血液系統癌症的治療方案例如CAR-T中,但是由於造血幹細胞在體外幾乎無法培養和增殖,很容易就失去幹細胞特性而分化成其他類型的細胞,失去了移植的價值。因此對於造血幹細胞的基因編輯仍然非常困難,用基因編輯來製造CCR5突變以治療愛滋病目前為止難以實現。

 

 

  不過,科學技術的進展日新月異,最新的一些研究已經讓我們看到克服困難的曙光。雖然從理論發現到臨床應用仍然有很長的路要走,相信在不遠的未來,愛滋病這個夢魘也會成為歷史。

 

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